Серия «Естественные и Технические науки» # Январь  2016

Рак головы и шеи является одной из важнейших медико-социальных проблем современной онкологии. Значимость этого вопроса с функциональной, социальной и эстетической точки зрения обуславливает необходимость комплексного подхода к лечению таких больных. Статья раскрывает возможности и перспективы рентгеноэндоваскулярных вмешательств как органосохраняющей методики у данной категории пациентов. Цель настоящей статьи - определить роль метода в лечении неоперабельных больных. Ключевые слова: Рак головы и шеи, химиоэмболизация, плоскоклеточный рак, регионарная химиотерапия, рентгеноэндоваскулярные вмешательства.

Повышение эффективности лечения опухолей головы и шеи является актуальной проблемой современной клинической онкологии, что обусловлено, с одной стороны, относительно высокой частотой встречаемости, а с другой – трудностями терапии местно-распространенных форм данных заболеваний.

В 2013 году контингент пациентов со злокачественными новообразованиями, состоявших на учете в онкологических учреждениях, составил 2,16% всего населения Российской Федерации. При этом среди злокачественных опухолей в нашей стране рак головы и шеи является одной из наиболее распространенных патологий. Заболеваемость раком данной локализации сохраняется неизменно высокой. Так, в 2013 году показатели заболеваемости составили 24,07 на 100 000 мужчин и существенно ниже среди женщин – 4,3 [33; 34; 39]. Среднегодовой темп прироста заболеваемости раком головы и шеи составил 1,33 % . Медиана возрастного распределения больных с впервые установленным диагнозом злокачественных опухолей головы и шеи с 2003 по 2013 год увеличилась с 60,3 до 60,8 лет [33; 34; 39].  При этом показатели запущенности при диагностике злокачественных новообразований (ЗНО) этих локализаций крайне высоки. Более чем у 69 % заболевание было выявлено в поздних стадиях (III-IV) [3; 22; 33]. Показатели летальности достигают 40% и более уже на первом  году установления диагноза [32].

Гистологические типы опухолей головы и шеи чаще всего представлены различными формами плоскоклеточного рака [5]. Новообразования данной локализации клинически характеризуются нарушениями функции дыхания, потерей голоса, нарушением глотания и могут привести к гибели больного. Характерными особенностями данной патологии являются быстрый инфильтративный рост с инвазией прилежащих анатомических структур, а также раннее и множественное метастазирование в регионарные лимфатические узлы. Так, на момент первичного обращения за медицинской помощью в специализированное онкологическое учреждение, более чем половина пациентов уже имеют поражение регионарных лимфатических узлов. По сводным литературным данным, при раке гортани этот показатель составляет более 60%, при раке языка – 60-80% в зависимости от пораженного отдела, при раке боковой и задней стенки глотки – 50-60%, мягкого неба – более 40% [2; 11; 21; 31; 36]. При этом билатеральные метастазы встречаются более чем у 20% пациентов, а при раке корня языка этот показатель составляет 40% [14; 19].

Отдаленные метастазы при злокачественных опухолях головы и шеи диагностируются несколько реже, в 7-20% случаев. Чаще всего гематогенное метастазирование при данной патологии происходит в легкие, лимфоузлы средостения, печень и кости [15; 28; 36].

Несмотря на то, что почти все локализации онкологических заболеваний головы и шеи являются «визуальными», исключая заболевания придаточных пазух носа и среднего уха, диагностировать их иногда сложно из-за объективных трудностей. Так, не всегда доступен обзору и пальпаторному обследованию ряд областей полости рта, глотки и гортани, полости носа и носоглотки. Имеются области, выполненные клетчаткой и длительно не деформирующиеся опухолью, развивающейся вследствие этого бессимптомно.

По мнению большинства отечественных и зарубежных авторов, пациенты с плоскоклеточным раком головы и шеи, имеющие опухоли небольших размеров (Т1-2N0M0), могут быть излечены при использовании хирургического и/или лучевого методов лечения. Однако, среди впервые выявленных больных  более чем в 65% случаев диагностируют местно-распространенные формы заболевания, при которых указанные варианты лечения не эффективны.

Возможности хирургического лечения при местно-распространенных злокачественных опухолях головы и шеи не только весьма ограничены, но и имеют ряд существенных недостатков. Радикальность оперативного лечения находится в непосредственной зависимости от объёма хирургического вмешательства. Однако проведение обширной, а иногда и калечащей операции, приводящей к инвалидизации пациента, эстетическим дефектам, социальной дезадаптации, не снижает вероятность локо-регионарного рецидива и гематогенного метастазирования, которая составляет в среднем 30% [8; 17; 36; 38]. Кроме того, существует проблема послеоперационных осложнений и длительного периода реабилитации пациентов. Коррекция нарушений после хирургических вмешательств сложна, а зачастую и вовсе безуспешна, что приводит к отказам пациентов от оперативного лечения при наличии консервативных вариантов терапии [35; 40]. По этой причине в настоящее время общепринятой тактикой лечения местно-распространенных форм опухолей головы и шеи является химиолучевая терапия (ХЛТ) [37].

В отличие от обширных калечащих оперативных вмешательств, необходимых при большой распространенности злокачественного процесса данной локализации, неминуемо приводящих к инвалидизации больных, ХЛТ не приводит к потере функции голосообразования, глотания и дыхания. Однако многочисленные исследования свидетельствуют об отсутствии единого стандарта и множестве альтернативных комбинаций в ХЛТ опухолей головы и шеи  [4]. Сложность и многообразие данной опухолевой патологии служит причиной для поиска новых способов терапии с использованием  самых передовых технологий.

В течение последних 30 лет в мировую клиническую практику были внедрены различные методы рентгеноэндоваскулярной диагностики и лечения. В 2015 году исполнилось шесть лет с момента включения нового направления в номенклатуру специальностей специалистов с высшим и послевузовским медицинским и фармацевтическим образованием в сфере здравоохранения Российской Федерации. Спектр заболеваний, при которых успешно используются рентгенэндоваскулярные вмешательства (РЭВ) стал достаточно широким. Наибольшую известность РЭВ получили благодаря активному их применению кардиологами с целью коррекции ишемии миокарда. Однако РЭВ также исключительно хорошо зарекомендовали себя и в онкологической практике, что привело к необходимости пересмотра некоторых клинических парадигм. 

Однако до настоящего времени рентгеноэндоваскулярные вмешательства достаточно редко применялись в терапии опухолей головы и шеи. Это было связано с техническими сложностями катетеризации сосудов, высоким риском неврологических нарушений вследствие вмешательства, высокой токсичностью применяемых химиотерапевтических препаратов [16]. Но с появлением новых ангиографических методик, которые позволяют быстро, высокоселективно и относительно безопасно устанавливать микрокатетеры в кровяное русло, наблюдается тенденция к более широкому применению метода. Очевидным преимуществом регионарной химиотерапии является продолжительность контакта цитостатика с опухолью, которая зависит от скорости кровотока в артерии и времени, за которое вводится препарат; а также одновременное снижение токсического эффекта на здоровые органы и ткани организма в сравнении с системной полихимиотерапией. Низкая скорость кровотока в капиллярном русле опухоли создает предпосылки для лучшей адсорбции химиопрепаратов клетками и тканями злокачественного новообразования. Кроме того,  при внутриартериальном введении цитостатиков наблюдается расширение спектра противоопухолевых возможностей лекарственных веществ. То есть, резистентные злокачественные клетки при системном введении оказываются чувствительными к тем же самым веществам при регионарном введении. Несмотря на достаточное количество публикаций, до сих пор не существует единого мнения о максимально эффективных режимах внутриартериальнойинфузии. Таким образом, проведение сравнительной оценки различных режимов химиотерапии представляет большой научно-практический интерес [1].

Регионарная химиотерапия с эмболизацией кровеносных сосудов или без нее может проводиться как одновременно с лучевой терапией, так и последовательно [6; 7; 12; 13; 23; 24; 25; 27; 30]. Могут использоваться два вида артериальных доступов: трансфеморальный и темпоральный, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки [10; 13; 18; 24].

С одной стороны, инфузии в поверхностную височную артерию оптимальны, однако при них возникают технические сложности катетеризации, дислокации и окклюзии катетера, местные воспалительные осложнения [7; 16; 27]. N. Fuwa с соавт. (2000) проводили одновременную лучевую терапию на фоне длительныхтемпоральныхинфузийкарбоплатина в язычные и лицевые артерии. Показатели 2-, 3- и 5-летней общей выживаемости были высокими (73%, 63% и 59% соответственно). Однако дислокация и окклюзия катетера из 41 эндоваскулярного вмешательства имела место в 7 и 2 случаях соответственно. Кроме того, терапию ограничивала гематологическая токсичность. Похожие результаты представлены в исследовании D. Tsurumaru с соавт. (2007): уровень опухолевого ответа составил 81,5%. Лечение также осложнялось дислокациями (21%), окклюзиями катетера (2%) и местными воспалительными процессами (8%).

С другой стороны, трансфеморальная катетеризация сопровождается меньшим риском осложнений, но имеет высокий процент возникновения неврологической симптоматики.

Для регионарной химиотерапии опухолей головы и шеи чаще всего применяются препараты платины и таксаны. Одномоментное проведение регионарной химиотерапии и лучевой терапии сопровождается высокими показателями местной токсичности. Согласно исследованиям K.N. Robbins (2011), высокий уровень опухолевого ответа (80%) и высокие показатели общей и безрецидивной 5-летней выживаемости (38,8% и 53,6% соответственно) при данной схеме лечения сопровождаются большими рисками развития токсических реакций 4-5 ст. (44-61%).

Последовательное использование регионарной химиотерапии и лучевой терапии обеспечивает меньший процент токсичности, при этом существенно не уступая одномоментному применению в частоте опухолевого ответа. Согласно исследованию A.F. Kovacs с соавт. (2003),  у 3 пациентов из 213 больных раком головы и шеи наблюдались парезы лицевого нерва, еще у 4 – кожные некрозы. 3-летняя общая выживаемость составила 65%.

Химиоэмболизация в лечение опухолей головы и шеи используется достаточно редко. Опубликованных работ, касающихся данной темы, немного и выполнены они на небольших группах пациентах. Дозы препаратов, используемых в исследованиях низкие, информации о частоте побочных эффектов недостаточно, результаты лечения в основном представлены частично. Таким образом, объективно судить об эффективности метода при местно-распространенном раке головы и шеи довольно сложно [13; 20; 25; 26].

В исследовании S. Rohde с соавт. (2006) продемонстрировано усиление противоопухолевой эффективности при сочетании регионарной химиотерапии и эмболизации сосудов кристаллической суспензией цисплатина. Определение концентраций цисплатина в опухоли и плазме крови показало, что при химиоэмболизации концентрация цисплатина в опухоли в 5 раз выше, чем при инфузии (180 мкм против 37 мкм соответственно). При этом уровень ответа первичной опухоли составил 73% против 43% соответственно.

Существуют лишь единичные исследования, посвященные влиянию селективности катетеризации сосудов на результаты терапии. По данным Т. Nakasato с соавт. (2000), селективная катетеризация была технически неосуществимой у 15 из 49 больных раком полости рта и ротоглотки. Частота локальных рецидивов при селективной катетеризации была меньше, чем при полуселективной (6% против 13%), но статистически значимой разницы в 5-летней выживаемости больных авторы не обнаружили.

Ikushima с соавт. (2007) сообщили о 100%-ной регрессии метастазов в регионарные лимфоузлы при суперселективнойинфузиицисплатинав дозе 50 мг/м в комбинации с лучевой терапией  больных раком полости рта против 50% при инфузии в наружную сонную артерию с последующей лучевой терапией [9].

Таким образом, регионарная химиоинфузия с/без эмболизации препаратами платины обеспечивают 35-68% полных ответов, 23-53% - частичных. 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость без учета стадии и локализации опухоли составляет 38-50% и 49,8-53,6% соответственно [13; 24; 29].

Подводя итог настоящему обзору, стоит отметить, что несмотря на значительное количество публикаций, посвященных теме рентгеноэндоваскулярных вмешательств в лечении местно-распространенного рака головы и шеи, многие вопросы остаются без ответа.

Возрастающий в последние годы интерес к органосохраняющимспособам терапии местно-распространенных опухолей головы и шеи (в том числе к рентгеноэндоваскулярным вмешательствам) открывает возможности для улучшения качества жизни больных без ущерба для общей и безрецидивной выживаемости. Использование рентгеноэндоваскулярных вмешательств у данной категории  даст возможность более рационально планировать  их лечение.В связи с этим, исследование проблемы эффективности регионарной химиотерапии и химиоэмболизации ветвей наружной сонной артерии у пациентов с местно-распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи представляется перспективной и важной задачей.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Aoki Y., Ang K.K., Harris J., Garden A.S. et al. Concomitant Boost Radiation Plus Concurrent Cisplatin for Advanced Head and Neck Carcinomas: Radiation Therapy Oncology Group Phase II Trial 99-14 // J. Clin. Oncol. - 2001. - V. 23. - № 13.-P. 3008-3015
2. Bernier J., Coens C, Remenar E. et al. Impact on quality of life (QoL) of the addition of docetaxel (T) to neoadjuvant cisplatin plus 5-fluorouracil treatment in patients with locally advanced unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN): EORTC study 24971 // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 285-286
3. Bourhis J. New approaches to enhance chemotherapy in SCCHN // Ann. Oncol. - 2005. - Vol. 16. - Suppl. 6. - P. 20-24
4. Busch C., Tribius S., Schafhausen P. , Knecht R. The current role of systemic chemotherapy in the primary treatment of head and neck cancer // Cancer Treatment Reviews - 2015. - Vol.41 (3). P.217-221
5. Fortin A., Couture C, Doucet R. et al. Does histologic grade have a role in the management of head and neck cancer? // J. Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 19. - P. 4107-4116
6. Furutani K., Fuwa N., Kodaira T. et al. Continuous selective intraarterial chemotherapy in combination with irradiation for locally advanced cancer of the tongue and tongue base // Oral. Oncol. - 2002. - Vol. 38. - P. 145-152
7. Fuwa N., KodairaТ.,Furutani K. et al. Intra-arterial chemoradiotherapy for locally advanced oral cavity cancer: Analysis of therapeutic results in 134 cases // Br. J. Cancer. - 2008. - Vol. 98. - P. 1039-1045
8. Gourin C.G., Johnson J.T. Surgical treatment of squamous cell carcinoma of the base of tongue // Head Neck. - 2001. - Vol. 23. - P. 653-660
9. Ikushima I., Kogori Y., Ishii A. et al. Superselective arterial infusion for squamous cell carcinomas of oral cavity: Histopathologic effects on metastasis neck lymph nodes // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2007. - Vol. 3. - P. 269-275
10. Kerber C.W., Wong W.H., Howell S.B. et al. An organ-preserving selective arterial chemotherapy strategy for head and neck cancer // Am. J. Neuroradiol. - 1998. - Vol. 19. - P. 935-941
11. Kim K.B., Khuri F.R., Shin D.M. Recent advances in the management of squamous cell carcinoma of the head and neck // Expert Rev. Anticancer Ther. - 2001.-Vol. l. - P. 100-110
12. Kitagawa Y., Nishizawa S., Sano K. et al. Prospective comparison of I8F-FDG PET with conventional imaging modalities (MRI, CT, and 67Ga scintigraphy) in assessment of combined intra-arterial chemotherapy and radiotherapy for head and neck carcinoma // J. Nucl. Med. - 2003. - Vol. 44. - P. 198-206
13. Kovacs A.F. Chemoembolization using cisplatin crystal as neoadjuvant treatment of oral cancer // Cancer Biother. Radiopharm. - 2005. - Vol. 20. - P. 267-279
14. Lefebvre J.L., Lantigau E., Kara A. et al. Oral cavity, pharynx and larynx cancer // Prognostic factors in cancer (2nd ed.)/ Gospodarowicz M.K. (editor). - New York: John Wiley and sons, 2001. - P. 151-166
15. Licitra L., Locati L.D. Head and neck // Ann. Oncol. - 2004. - Vol. 15. -Suppl. 4. - P. 267-273
16. Molinary R., Chiesa F., Cantu G. et al. Prognostic factors in cancer of the oral cavity and anterior oropharynx treated with preliminary neoadjuvant intraarterial chemotherapy followed by surgery // In: Eckardt A. (ed): Intra-arterial chemotherapy in Head and Neck Cancer - Current Result and Future Perspectives.- Reinbek: Einhorn-PresseVerlag. - 1999. - P. 148-161
17. Mydlarz W., Chan J., Richmon J. The role of surgery for HPV-associated head and neck cancer // Oral Oncology. - 2015. - Vol.51. - P.305-313
18. NakasatoТ.,Katoh K., Sone M. et al. Superselective continuous arterial infusion chemotherapy through the superficial temporal artery for oral cavity tumors // Am. J. Neuroradiol. - 2000. - Vol. 21. - P. 1917-1922
19. Nieder C, Lordick F. Combinations of platinum compounds and ionizing radiation // Multimodal concepts for integration of cytotoxic drags. Ed. Brady L.W. et al. Springer, Heidelberg. - 2006. - P. 93-101
20. Okamoto Y., Konno A., Togawa K. et al. Microcapsule chemoembolization for head and neck cancer // Eur. Arch. Oto-Rhino-Laryngol. - 1985. - Vol. 242.-P. 105-111
21. Pivot X., Poissonnet G., Dassonville O. et al. Analysis of overall survival clinical prognostic factors for patients with locally recurrents or metastatic head and neck squamous cell carcinoma // Oncology. - 2001. - Vol. 61. - P. 197-204
22. Posner M. R. Evolving strategies combined-modality therapy for locally advanced head and neck cancer // Oncologist. - 2007. - Vol. 12. - P. 967-977
23. Rasch C., Hauptmann M., Schornagel J. et al. Intra‐arterial versus intravenous chemoradiation for advanced head and neck cancer: Results of a randomized phase 3 trial // Cancer. – 2010. -Vol.116 -P.2159-2165
24. Robbins K. T., Howell S. B. Reply to Intra-arterial chemotherapy for head and neck cancer: Is there a verdict? // Cancer. –2011 - Vol.117 - P.874-875
25. Rohde S., TurowskiВ.,Berkefeld J. et al. Clinical and histopathological results after local chemoembolization of oral and oropharyngeal carcinoma - comparison with intra-arterial chemoperfusion in Germany // RoFo. - 2006. - V. 178. - P. 978- 986
26. Tomura N., Kato K., Hirano H. et al. Chemoembolization of maxillary tumors via the superficial temporal artery using a coaxial catheter system // Radiat. Med. - 1998. - Vol. 16. - P. 157-160
27. Tsurumara D., KuroiwaТ.,Yabuuchi H. et al. Efficacy of intra-arterial infusion chemotherapy for head and neck cancer using coaxial catheter technique: Initial experience // Cardiovasc. Intervent. Radiol. - 2007. - Vol. 30. - P. 207-211
28. Vermorken J.B. Medical treatment in head and neck // Ann. Oncol. - 2005. - Vol. 16. - Suppl. 2. - P. 258-264
29. Wilson W.R., Siegel R.S., Harisiadis L.A. et al. High-dose intra-arterial cisplatin therapy followed by radiation therapy for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck // Arch. Otolaryngol. HeadNeckSurg. - 2001. - Vol. 127.-P. 809-812
30. Yamashita Y., Goto M., Katsuki T. Chemotherapy by superselective intra-arterial infusion of nedaplatin combined with radiotherapy for oral cancer // Gan to Kagaku Ryoho. - 2002. - Vol. 29. - P. 905-909
31. Алиева С.Б. Химиолучевая терапия больных с местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи // «Практическая онкология», ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, Москва Т. 9, № 1 – 2008, C. 27-30
32. Грецова Н.В., Петрова Г.В., Старинский В.В., Харченко В.В. Состояние диагностики злокачественных новообразований в России в 2008 году // Материалы VII съезда онкологов России. - 2009. - С. 32 -33
33. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005 г. // Вестник Российского онкологического научного центра имени Н.Н. Блохина. - 2007. - Т. 18 (приложение 1).
34. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В.; Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность): МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России. 2015, 250 с.
35. Кропотов М.А., Соболевский В.А. Сегментарная резекция нижней челюсти с одномоментной реконструкцией у больных злокачественными новообразованиями полости рта // Современная онкология. - 2006. - Т. 8. - № 3.- С. 12-21
36. Матякин Е.Г., Паршикова СМ. Прогностическое значение некоторых клинических и морфологических признаков регионарных метастазов рака языка // Вест. ВОНЦ АМН СССР. - 1990. - № 2. - С. 33-35
37. Сокуренко, В.П. Рентгеноэндоваскулярные вмешательства в комбинированном лечении опухолей головы и шеи: обзор литературы // Вопросы онкологии. - 2009. - Т. 5 . - № 2 . - С. -136-142
38. Танеева А.Ш., Матякин Е.Г., Азизян Р.И. с соавт. Комбинированные реконструктивные операции при распространенных опухолях орофарингеальной зоны // Современная онкология. - 2002. - Т. 4. - № 3. - С. 124-126
39. Чиссов В.И., Давыдов М.И. Онкология. Национальное руководство. Краткое издание – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013, 576с.
40. Чучков В.М., Матякин Е.Г., Азазян Р.И. с соавт. Ортопедическая реабилитация онкологических больных с дефектами верхней челюсти // Современная онкология. - 2006. - Т. 8. - № 3. - С. 28-34