viagra super force

+7(495) 123-XXXX  г. Москва

Выпуски журналов

  • Серия
  • Серия
  • Серия
  • Серия
  • Журнал
  • Журнал
  • Журнал
  • Журнал

Т.Г. Котова,  (К.мед.н., научный сотрудник научного клинического центра медицинской криологии «онКолор», Н. Новгород)

С.Н. Цыбусов,  (Д.мед.н., профессор, Нижегородская государственная медицинская академия, Н. Новгород)

Серия «Естественные и Технические науки» # Май  2016

Криохирургия
В статье освещены некоторые направления лечения злокачественных новообразований, в частности, криодеструкция солидных опухолей. Обсуждается возможность использования метода криодеструкции, как инструмента направленного воздействия и инактивации стволовых раковых клеток, являющихся главной структурной единицей инициации, поддержания роста и метастазирования опухолей. Проведен анализ данных литературы относительно фенотипических и функциональных особенностей опухоль-индуцирующих клеток, в том числе как более потентных СРК, так и продвинутых в дифференцировке их потомков, характера влияния на них холодовых факторов. Рассмотрены основные пути оптимизации применения метода криодеструкции в клинической практике.

Ключевые слова: Криохирургия, лечение злокачественных опухолей, рак легкого.

 

Наличие стволовых раковых клеток (СРК) в опухоли является основной причиной рецидивов после проведения оперативного вмешательства. При хирургическом иссечении опухолевой ткани СРК могут попадать в кровяное русло с последующей их диссеминацией. Joosten J.J., Muijen G.N., Wobbes T., Ruers T.J. в своих работах обратили внимание на тот факт, что криовоздействие способно «фиксировать» СРК в опухолевом сайте, предотвращая их миграцию и тем самым снижая риск возникновения метастазов [10]. Более того, после криовоздействия у фракции молодой культуры аденокарциномы Эрлиха (АКЭ), обогащенной СРК с фенотипом СD44+, в два раза снижался их опухоль-индуцирующий потенциал [7]. Baust J.G., Gage A.A., Bjerklund Johansen T.E., считают, что это может быть обусловлено тем, что использование данного метода активирует холод-индуцируемые молекулярные стрессорные каскады, которые могут запускать гибель СРК в опухоли. Метод криодеструкции получил наибольшее распространение при лечении опухолей молочной железы, почек, простаты и печени. Как было отмечено выше, его преимуществами по сравнению с другими малоинвазивными методами являются отсутствие серьезных интраоперационных осложнений и низкая вероятность развития нарушений функции органа, пораженного опухолью. Например, при криодеструкции опухоли почки почечная функция снижается на 6%, при радиочастотной аблации – на 13%, а открытой резекции – на 26%. Существенно повысилась эффективность данного метода с момента внедрения новых методик: например, применение в криохирургии газоприводных термодатчиков с трансперитонеальным размещением или использование зондов с циркулирующим жидким азотом или аргоном. Внутри области криохирургического воздействия выделяют центральную зону коагуляционного некроза и периферическую, в которой степень повреждения клеток может варьировать. В центральной зоне формируются кристаллы льда, что приводит к механической травме и дегидратации клеток с последующим их осмотическим повреждением, в периферической зоне внутриклеточное кристаллообразование отсутствует, и гибель опухолевых клеток происходит преимущественно по типу апоптоза [5, 13]. Учитывая анатомические особенности внутренних органов, необходимо максимально адаптировать технологию криовоздействия, в частности, правильно подобрать скорость охлаждения и оттаивания ткани-мишени. Образование внутриклеточного льда происходит более интенсивно при высоких скоростях охлаждения, что приводит к более выраженному повреждению клеток [18]. При этом для проведения криодеструкции важно подобрать оптимальную температуру замораживания опухолевой ткани. Для деструкции опухолевой ткани недостаточно снизить температуру в области введения зонда до –20°С, поскольку в области криовоздействия могут остаться выжившие опухолевые клетки. При использовании температур от –40 до –60°С достигается тотальный некроз опухолевых клеток. Однако при использовании данных температур существует вероятность повреждения прилежащих к опухоли здоровых тканей. В этой связи фактором, определяющим эффективность деструкции клеток при проведении криодеструкции опухоли, является время криовоздействия. Существенное значение так же имеет медленное оттаивание опухолевой ткани, т.к. процент гибели клеток существенно выше, чем при использовании быстрого размораживания, что обусловлено «эффектами раствора», рекристаллизацией и длительным окислительным стрессом [19, 1, 2]. С каждым годом методы криодеструкции модифицируются и совершенствуются, однако положительный результат после проведенного лечения не удается достичь в 10–40% случаев. Возможно, это связано как с условиями применения метода, так и с особенностями организма пациента, стадией заболевания и т. д. Некоторые исследователи полагают, что использование противоопухолевых химиотерапевтических агентов в сочетании с криодеструкцией усиливает повреждающее действие замораживания на клетки опухоли [6, 16]. Считается, что терапия, приводящая к гибели клеток в результате апоптоза, потенциирует иммунный ответ организма и способствует дополнительной деструкции клеток опухоли [15]. Одним из альтернативных способов сочетанного использования криодеструкции и дополнительных видов терапии является метод локального введения препарата в ткань, подвергшуюся криовоздействию.

В настоящее время интенсивно развивается нанокриохирургия, основным принципом которой является введение суспензии наночастиц с заданными физическими или химическими характеристиками в опухолевую ткань [17]. При использовании данного метода увеличивается количество некротизированных опухолевых клеток и улучшается визуализация границ опухоли во время проведения криодеструкции [11]. Перспективным в этом плане может быть использование наночастиц ортованадата в сочетании с другими наносистемами, которые способны как визуализировать СРК, так и уменьшать их количество, ингибируя интенсивность опухолевого роста. При использовании данных наночастиц на фоне проведения криодеструкции минимизируется вероятность возникновения рецидивов и метастазов. Кроме того, важно учитывать, что отдаленные результаты лечения и степень экспрессии различных опухолевых маркеров, имеющих диагностическое значение, зависят от состояния СРК [14]. При этом чувствительность этих клеток к проводимой терапии и, в частности, к кривоздействию определяется их фенотипическими характеристиками. Так, клетки АКЭ с фенотипом CD44+/24- более устойчивы к криовоздействию, чем CD44hi. Следует отметить, что методы, которые используются сочетано с криодеструкцией, также оказывают слабое токсическое действие на СРК, выжившие после криохирургической операции, что может в дальнейшем вызвать рецидивы. На это указывают данные W. Rao с соавторами [12], которые на биомиметической 3D-маммосферной модели показали, что криоаблация не приводит к полной гибели популяции СРК с фенотипом СD44+ CD133+. Во многом это вызвано наличием у СРК молекулярных механизмов, которые опосредуют их криолабильность. Так, индуцируемый холодом РНК-связывающий протеин RBM3, который повышено экспрессируется в СРК простаты, защищает клетки от апоптоза [20]. Этим фактом обусловлена необходимость применения в качестве вспомогательной терапии при криодеструкции агентов, селективно вызывающих инактивацию данной субпопуляции клеток, в частности, противодиабетического препарата «Метформин» («Bristol-Myers Squibb», США), рекомбинантного ИЛ-15, клеток фетальной печени и др. [4, 8]. Высокая вероятность выживания СРК после криовоздействия определила необходимость разработки путей оптимизации метода криодеструкции. Внимание исследователей было направлено на изучение возможности использования многократных циклов замораживания-оттаивания [1]. Целесообразность применения этого приема подтверждается тем, что каждый цикл замораживания-оттаивания приводит к более выраженному повреждению клеток и увеличению зоны некроза, [1,2], как и цитотоксического эффекта, оказываемого криовоздействием на опухолевую ткань, что, в свою очередь, приводит к более эффективной деструкции опухолевой ткани. Следовательно эффект от многократного замораживания значительно увеличивается [1,2,9]. Возможно, это обусловлено тем, что при однократном криовоздействии потенциируется воспалительный ответ тканей, который может приводить к стимуляции СРК, а при многократном – к гибели этих клеток. В модельных экспериментах с перевиваемой in vivo АКЭ продемонстрирована необходимость многократного криовоздействия на опухолевые клетки с целью полной инактивации опухоль-индуцирующего потенциала СРК, особенно при «старении» опухоли. Данный факт должен учитываться в клинической онкологии при использовании хирургических методов. Таким образом, несмотря на то, что метод криодеструкции опухолей имеет несомненное преимущество перед хирургическим удалением переродившихся тканей, его целесообразно использовать повторно в комбинации с препаратами, способными элиминировать СРК.

Отдельного внимания заслуживает перспектива внедрения в широкую практику возможности применения нанодисперных частиц магнитного наполнителя (МН), полученных плазмохимическим методом, в качестве компонентов теплопроводящих сред для магнитокриовоздействий. Проведение криодеструкции в магнитном поле (МП) значительно расширяет возможности метода, создавая высокую теплопроводность между поверхностью криоаппликатора и замораживаемой тканью. Нанодисперсные частички мягкомагнитного наполнителя (ММН), введенные посредством наружного МП в открытые с поверхности полости и каналы патологического очага, создают теплопроводящие каналы в тех участках патологической ткани, которые без этого были бы препятствием для прохождения холода в глубину замораживаемого очага. Кроме того, благодаря мягкой консистенции такие композиции могут принимать рельеф самой сложной конфигурации. Их высокая теплопроводность резко возрастает в МП за счет образования цепочек из магнитных частиц (МЧ), выстраивающихся вдоль силовых линий наружного МП. Среди известных магнитомягких материалов особое внимание уделяется нанодисперным частицам (НЧ) магнетита (Fe304), железа металлического и железо-углеродного композита, активного ингредиента теплопроводящих сред для магнитоуправляемой теплопередачи в криохирургии. Это обусловлено их доступностью, невысокой стоимостью и уже известными данными по успешному многолетнему применению этих материалов в медицине. Среди работ в этой области следует отметить достижения отечественных ученых — А.А. Кузнецова, Н.Н. Глущенко, Ю.И. Федорова, Н.А. Брусенцова, В.И. Коченова, С.Н. Цыбусова, В.И. Филиппова, М.А. Владимирского [3].

Выводы

Исследования в области фундаментальной онкологии сосредоточены на изучении уникальной популяции СРК, которые являются главной структурной единицей инициации и отвечают за поддержание роста и метастазирование опухолей. Химио- и радиорезистентность делает СРК потенциальными клетками-мишенями для факторов криовоздействия при криоиррадикации опухолей. Интерес клиницистов к применению криохирургического метода лечения злокачественных новообразований обусловлен не только возможностью механической деструкции опухолевого сайта, но и фиксацией в нем СРК. Метод криодеструкции является эффективным минимально-инвазивным методом лечения, который может применяться как при первичной опухоли, так и в случае ее рецидива после других видов терапии. Данный метод представляет собой альтернативу хирургическому лечению в тех случаях, когда удаление опухоли затруднено или невозможно. Для усиления эффекта криоаблации также используются многократные циклы замораживания-оттаивания, что позволяет увеличить размер зоны некроза и усилить деструкцию опухолевой ткани. Сочетание криодеструкции и введения цитотоксических по отношению к СРК препаратов увеличивает повреждающее действие замораживания на клетки опухоли. Также перспективным в лечении онкологических заболеваний является метод нанокриохирургии, обеспечивающий разрушение большого количества СРК, что снижает риск развития рецидивов. Проведение криодеструкции в магнитном поле (МП) значительно расширяет возможности метода. Нанодисперсные частички ММН, введенные посредством наружного МП в открытые с поверхности полости и каналы патологического очага, создают теплопроводящие каналы в тех участках патологической ткани, которые без этого были бы препятствием для прохождения холода в глубину замораживаемого очага.

Заключение

Несмотря на то, что криодеструкция является перспективным и активно развивающимся методом лечения новообразований, не решенными остаются некоторые вопросы: минимизация повреждения окружающих здоровых тканей; определение достаточной степени промораживания периферических зон опухоли; детальное исследование in vivo и in vitro процессов, происходящих в подвергшихся замораживанию тканях. Решение этих задач важно для улучшения и повышения точности криохирургического воздействия.


СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Макарычева Т.Г., Цы1бусов С.Н., Буланов Г.А. Динамика локальных изменений после криодеструкции геморроидальных узлов. // Актуальные вопросы хирургии и клинической анатомии: Сборник научных трудов Х научно-практической конференции в рамках Международной выставки «Медицина и здоровье 2004»- Пермь - 2004- с. 84-85.
2. Макарычева Т.Г., Цыбусов С.Н., Коченов В.И. Патоморфоз тканей геморроидальных узлов после компрессионной криодеструкции в сочетании с глубоким адгезивным криовоздействием. // Новое в практической медицинской криологии: материалы научно-практической конференции. - Москва, 2005 - с. 17  19.
3. Черкасова О.Г., Шабалкина Е.Ю., Харитонов Ю.Я., Цыбусов С.Н., Коченов В.И. Использование мелкодисперсных железосодержащих композитов в лечении и диагностике: достижения и проблемы.//Современные технологии в медицине. – 2012- №2- с. 31-36.
4. Bruce W.R., Van Der Gaag H. A quantitative assay for the number of murine lymphoma cells capable of proliferation in vivo. Nature 1963; 199: 79–80.
5. Caso J.R., Tsivian M., Mouraviev V. et al. Complications and postoperative events after cryosurgery for prostate cancer. Br J Urol. Int. 2012; 109 (6): 840–845.
6. Gaitanis G, Bassukas I. Intralesional bevacizumab as in-add adjuvant to immunocryosurgery for locally advanced basal cell carcinoma. J Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2014; 28 (8): 1117–1121.
7. Goltsev A.M., Safranchuk, O.V. Chelombitko O.V. et al. Assessment of functional activity of Ehrlich adenocarcinoma tumorstem cells after interaction with orthovanadats-based nanoparticles. Proceedings of the 4th Interdisciplinary Conference ‘Biologically active materials: fundamentals and applied problems of production and application’; Novyi Svet, Crimea; 2013, p. 385–386.
8. Gupta P.B., Onder T.T., Jiang G. et al. Identification of selective inhibitors of cancer stem cells by high-throughput screening. Cell 2009; 138 (4): 645–659.
9. Hinshaw J.L., Littrup P.J., Durick N. et al. Optimizing the protocol for pulmonary cryoablation: a comparison of a dual- and triplefreeze protocol. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2010; 33(6): 1180–1185.
10. Joosten J.J., Muijen G.N., Wobbes T., Ruers T.J. In vivo destruction of tumor tissue by cryoablation can induce inhibition of secondary tumor growth: an experimental study. Cryobiology 2001; 42 (1): 49–58.
11. Liu J., Deng Z.S. Nano-cryosurgery: advances and challenges. J Nanosci Nanotechnol. 2009; 9 (8): 4521–4542.
12. Rao W., Bellotti A., Littrup P.J. et al. Nanoparticle-encapsulated doxorubicin enhances cryoablation of cancer stem-like cells. Technology 2014; 2: 28–35.
13. Robilotto A.T., Baust J.M., Van Buskirk R.G. et al. Temperature dependent activation of differential apoptotic pathways during cryoablation in a human prostate cancer model. Prostate Cancer Prostatic Dis 2013; 16 (1): 41–49.
14. Rosland G.V., Engelsen A.S. Novel points of attack for targeted cancer therapy. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2015; 116 (1): 9–18.
15. Sidana A. Cancer immunotherapy using tumor cryoablation. Immunotherapy 2014; 6 (1): 85–93.
16. Sugiyama Y., Saji S., Miya K. Therapeutic effect of multimodal therapy, such as cryosurgery, locoregional immunotherapy and systemic chemotherapy against far advanced breast cancer. Gan To Kagaku Ryoho 2001; 28 (11): 1616–1619.
17. Sun Z.Q., Yang Y., Liu J. In vivo experiments and numerical investigations on nanocryosurgical freezing of target tissues with large blood vessels. J Biomed Nanotechnol. 2012; 8 (1): 10–18.
18. Tarkowski R., Rzaca M. Cryosurgery in the treatment of women with breast cancer – a review. Gland Surgery 2014; 3 (2): 88–93.
19. Yu H., Burke C.T. Comparison of percutaneous ablation technologies in the treatment of malignant liver tumors. Semin Intervent Radiol 2014.
20. Zeng Y., Wodzenski D., Gao D. et al. Stress–response protein RBM3 attenuates the stem–like properties of prostate cancer cells by interfering with CD44 variant splicing. Cancer Res. 2013; 73 (13): 4123–4133.
 



© 
Т.Г. Котова, С.Н. Цыбусов, Журнал "Современная наука: актуальные проблемы теории и практики".
 

 

 

 
SCROLL TO TOP

 Rambler's Top100 @Mail.ru